Прямые ингибиторы тромбина

Русский Медицинский Сервер – Новости кардиологии – Прямые ингибиторы тромбина в терапии острых коронарных синдромов

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина в терапии острых коронарных синдромов

(обзор литературы)

О.Ю. Кудряшова
Кафедра кардиологии и общей терапии УНЦ МЦ Президента РФ

Центральную роль в патогенезе острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и реокклюзии после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) играет коронарный тромбоз.

Прямые антикоагулянты (гепарины и гепариноиды), применяемые в настоящее время в терапии острых коронарных синдромов, имеют ряд существенных ограничений.

Во-первых, гепарин, его производные и аналоги нейтрализуют тромбин и другие факторы свертывающей системы крови только при наличии кофактора – антитромбина III, уровень которого снижен у больных с наследственным его дефицитом и при ряде других заболеваний и состояний (в частности, во время терапии высокими дозами обычного гепарина).

Во-вторых, гепарин может инактивироваться фактором 4 тромбоцитов, гепариназой, фибрин-мономерами, витронектином, вибронектином и другими плазменными протеинами. В-третьих, гепарин представляет собой гетерогенную смесь из молекул с различными биологическими эффектами, что приводит к вариабельности его антикоагулянтных параметров и снижению эффективности.

В-четвертых, гепарин не обладает способностью инактивировать тромбин, связанный с фибриновым сгустком, что, по-видимому, обусловлено конформационными изменениями, возникающими в молекуле тромбина в процессе её связывания с фибрином, при этом центр связывания тромбина с комплексом гепарин-антитромбин III становится недоступным для контакта.

В процессе тромболитической терапии высвобождается тромбин, связанный с фибриновым сгустком, увеличивается образование тромбина, что является одной из причин ретромбоза. Терапия высокими дозами гепарина сопряжена с повышенным риском кровотечений, причинами которых являются негативное влияние гепарина на функцию тромбоцитов и повышение сосудистой проницаемости в результате гепаринотерапии.

В последние годы был создан новый класс прямых антикоагулянтов, класс прямых (независимых от антитромбина III, селективных, специфических) ингибиторов тромбина, прототипом для которых послужил нативный гирудин. С лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовались ещё в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые было описано J.Haycraft в 1884 году.

В 1955 году F.Markwardt удалось выделить в чистом виде вещество, названное “гирудин”, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата в культуре дрожжей ДНК-рекомбинантным методом.

Рекомбинантный десульфатогирудин (r-гирудин CGP 39 393) идентичен нативному и отличается только отсутствием сульфогруппы у тирозина в положении 63.

Дальнейшие исследования, базировавшиеся на изучении структуры гирудина, привели к появлению семейства гирудино-подобных пептидов (гиругенов и гирулинов). Синтетическим путём были получены аргатробан, D-фенилаланин-L-пролин-L-аргинин хлорметилкетон (PPACK) и производные бороаргинина.

В противоположность гепарину антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина не зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III; фактор 4 тромбоцитов и гепариназа печени не изменяют их активности; они не связываются с протеинами плазмы, предотвращают индуцированную тромбином активацию тромбоцитов, эффективно инактивируют тромбин, связанный с фибриновым тромбом, т.е. оказывают более избирательное действие на тромбообразование.

Таким образом, прямые ингибиторы тромбина по сравнению с гепарином и его аналогами обладают рядом важных преимуществ, которые делают весьма перспективным применение этих довольно дорогих лекарственных препаратов (3-х дневный курс внутривенной терапии гирудином стоит более 1000 $ США) при лечении заболеваний или состояний, при которых гепаринотерапия оказывается недостаточно эффективной, например в остром периоде инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии или после ЧТКА.

Класс прямых ингибиторов тромбина представлен следующими препаратами: гирудин, гирулог, олигопептиды (PPACK, аргатробан, тромбостоп, иногатран, эфегатран) , гируген.

Целью настоящего обзора является представление данных о целесообразности использовании этих препаратов при лечении острых коронарных синдромов.

Гирудин

Гирудин – полипептид, содержащий 65 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7000 d.

Он быстро соединяется с тромбином в соотношении 1:1 в 2-х центрах: карбоксильный (COOH-) конец гирудина блокирует субстратный центр молекулы тромбина (центр связывания фибриногена и тромбоцитов с тромбином), а NH2-домен связывается с активным каталитическим центром.

Кроме того, между молекулами комплекса гирудин-тромбин устанавливается множество дополнительных контактов, в результате образуется плотный стехиометрический комплекс. Связь гирудина с тромбином нековалентна, но константа диссоциации этого комплекса чрезвычайно мала.

Комплекс циркулирует в кровотоке в течение 4-6 часов и утилизируется ретикулоэндотелиальной системой. Гирудин является самым сильным и специфическим ингибитором тромбина, он не подавляет активности других сериновых протеаз свертывающей и фибринолитической систем крови (факторов Xa, IX, калликреина, активированного протеина С, плазмина, тканевого активатора плазминогена).

Оптимальные пути введения гирудина – внутривенный, внутримышечный и подкожный; абсорбция препарата при пероральном приёме мала. Период полувыведения (T1/2) гирудина, составляет после однократного болюсного внутривенного введения от 40 минут до 3 часов, а после подкожного введения – 2 часа, 95% вводимого препарата экскретируется с мочой в активной форме.

Для контроля за гирудинотерапией используется активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): при введении r-гирудина подкожно в дозе от 0.1 до 0.75 мг/кг удлинение АЧТВ в 1.

5-2 раза отмечено уже через 30 минут, степень удлинения зависит от дозы препарата, максимум отмечен между 4-м и 6-м часом, а к 24-му часу – АЧТВ возвращается к исходному уровню, внутривенная инфузия гирудина сопровождается дозозависимым удлинением АЧТВ с достижением плато-уровня через 30 минут от начала терапии.

Наличие плато-уровня АЧТВ (отсутствие дальнейшего увеличения АЧТВ в ответ на увеличение дозы гирудина) при инфузии больших доз, по-видимому, обусловлено торможением взаимодействия тромбина с тромбомодулином, что приводит к снижению активации протеина С.

Тромбиновое и протромбиновое время также коррелируют с уровнем гирудина в плазме, но чувствительность этих параметров и диапазон изменения меньший, чем у АЧТВ, что исключает их применение для мониторинга. Параметры коагуляции возвращались к исходному уровню через 8 – 18 часов после прекращения инфузии. Замедление выведения препарата наблюдалось у больных с почечной недостаточностью, в связи с чем рекомендуется снижать дозы при наличии дисфункции почек.

В пилотном исследовании TIMI 5, у 246 пациентов с острым инфарктом миокарда, леченных тканевым активатором плазминонгена сравнивалась эффективность внутривенного гирудина и гепарина .

У 61,8% пациентов, получавших гирудин, в сравнении с 49,4% (p=0,07) на гепарине, при коронарной ангиографии (КАГ), проведённой через 90 минут и в интервале между 18-м и 36 часами был выявлен 3 уровень перфузии по TIMI в связанной с инфарктом коронарной артерии (адекватный антеградный кровоток).

При КАГ, проведённой в интервале между 18-м и 36-м часами, 97,8% пациентов, получавших гирудин, и 89,2%, получавших гепарин имели проходимую связанную с инфарктом коронарную артерию (2 и 3 уровни перфузии по TIMI), p=0,01. Реокклюзия при повторной КАГ отмечена у 6.

7 % пациентов в группе гепарина, и у 1,6 % пациентов в группе гирудина (p=0,07).

Среди больных, у которых через 90 минут после проведения тромболизиса связанная с инфарктом коронарная артерия оставалась закрытой, поздняя реперфузия (между 18-м и 36-м часами от начала терапии) наблюдалась у 89% больных, получавших гирудин, и у 40% больных, получавших гепарин (p=0,05).

Смерть и реинфаркт на госпитальном этапе развивались чаще в группе гепарина, по сравнению с больными, получавшими гирудин (16,7% и 6,8%, p=0,02). Кровотечения (спонтанные и в зоне инструментального вмешательства) наблюдались недостоверно чаще в группе гепарина (23,3%, в сравнении с гирудином – 17,5%). Анализ результатов выявил прямую связь между АЧТВ и частотой развития геморрагических осложнений, что позволило определить допустимое АЧТВ для мониторного контроля гирудинотерапии не более 100 секунд, оптимально – 60-85 секунд.

В исследовании TIMI 6, сравнение эффективности внутривенного гирудина и гепарина проводили у 193 больных с инфарктом миокарда, у которых в качестве тромболитика использовалась стрептокиназа. Гирудин вводился в дозах 0,05, 0,1 и 0,2 мг/кг/час.

На госпитальном этапе смерть, нефатальный реинфаркт, тяжёлая сердечная недостаточность и кардиогенный шок чаще развивались у пациентов, получавших гирудин в минимальной дозе – у 21,6% больных, реже всего (в 9,7%) у получавших гирудин в дозе 0,1 мг/кг/час; в группе гепарина – в 17,6 % случаев.

В многоцентровом ангиографическом рандомизированном исследовании, (Topol E. и колл.

) на 166 пациентах с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без Q (ангинозная боль, наличие характерных изменений ЭКГ в покое, обнаружение тромба при КАГ), рекомбинантный гирудин достоверно более эффективно, чем гепарин способствует растворению тромба и предотвращает тромбообразование в коронарных артериях (КАГ проводилась при включении пациентов в исследование, через 72 и через 120 часов от начала инфузии антикоагулянта; анализировались такие параметры зоны стеноза, как площадь поперечного сечения сосуда, минимальная площадь поперечного сечения, минимальный диаметр просвета и площадь стеноза). Увеличение уровня перфузии по TIMI на 5-е сутки терапии отмечалось у 25 % пациентов в группе гирудина и у 19 % пациентов в группе гепарина. В группе пациентов, получавших гирудин, не было зарегистрировано ни одного случая “реактивации” нестабильной стенокардии в течение 12-24 часов после прекращения инфузии препарита. Инфаркт миокарда и дестабилизация стенокардии наблюдались недостоверно чаще у пациентов, которым проводилась гепаринотерапия. 70 % пациентов в группе гирудина имели стабильные показатели АЧТВ (колебания в пределах 40 секунд) в течение всего периода инфузии, в то время, как в группе гепарина такие показатели наблюдались только у 16 % пациентов (p 0.2 нг/л

5 (25%)

4 (22%)

11 (58%)

0,01

Инфаркт миокарда, окклюзия коронарной артерии, смерть1 (4,8%)1 (5,3%)3 (14,3%)

Источник: http://www.rusmedserv.com/cardio/hirudin.htm

Прямой ингибитор тромбина препараты

Прямые ингибиторы тромбина

Антикоагулянты – это противосвертывающие вещества, препятствующие образованию тромбов в кровотоке. Они поддерживают кровь в жидком состоянии и обеспечивают ее текучесть при целостности сосудов.

Их разделяют на естественные антикоагулянты и синтетические. Первые вырабатываются в организме, вторые производятся искусственным путем и применяются в медицине в качестве лекарственных препаратов.

Естественные

Они могут быть физиологическими и патологическими. Физиологические антикоагулянты в норме присутствуют в плазме. Патологические появляются в крови при некоторых заболеваниях.

Физиологические антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные синтезируются организмом самостоятельно и постоянно находятся в крови. Вторичные образуются при расщеплении факторов свертывания в ходе образования фибрина и его растворения.

Первичные естественные антикоагулянты

Их принято делить на группы:

  1. Антитромбопластины.
  2. Антитромбины.
  3. Ингибиторы процесса самосборки фибрина.

При снижении в крови уровня первичных физиологических антикоагулянтов возникает риск развития тромбозов.

К этой группе веществ относятся:

  • Гепарин. Это полисахарид, синтезирующийся в тучных клетках. В значительных количествах содержится в легких и печени. В больших дозах препятствует процессу свертывания крови на всех этапах, подавляет ряд функций тромбоцитов.
  • Антитромбин III. Синтезируется в печени, относится к альфа₂-гликопротеинам. Снижает активность тромбина и некоторых активированных факторов свертывания крови, но не влияет на неактивированные факторы. Антикоагулянтная активность плазмы на 75% обеспечивается антитромбином III.
  • Протеин C. Синтезируется клетками паренхимы печени и в крови находится в неактивном виде. Приводится к активности тромбином.
  • Протеин S. Синтезируется клетками эндотелия и паренхимы печени (гепатоцитами), зависит от витамина K.
  • Альфа₂-макроглобулин.
  • Антитромбопластины.
  • Контактный ингибитор.
  • Липидный ингибитор.
  • Ингибитор комплемента-I.

Вторичные физиологические антикоагулянты

Как уже было сказано, они образуются в процессе свертывания крови и растворения фибриновых сгустков при расщеплении некоторых факторов свертывания, которые вследствие деградации утрачивают коагуляционные свойства и приобретают антикоагуляционные. К ним относятся:

  • Антитромбин I.
  • Антитромбин IX.
  • Метафакторы XIa и Va.
  • Фебринопептиды.
  • Ауто-II-антикоагулянт.
  • Антитромбопластины.
  • ПДФ – продукты, образовавшиеся при расщеплении (деградации) фибрина под действием плазмина.

Патологические антикоагулянты

При некоторых болезнях в крови могут образовываться и накапливаться специфические антитела, препятствующие свертыванию крови.

Они могут вырабатываться против любых факторов свертывания, но чаще всего образуются ингибиторы VIII и IX факторов.

При некоторых аутоиммунных заболеваниях в крови появляются патологические протеины, которые обладают антитромбиновым действием или подавляют факторы свертывания II, V, Xa.

Препараты антикоагулянты

Искусственные антикоагулянты, которых разработано большое количество, являются незаменимыми лекарственными средствами в современной медицине.

Показания к применению

Показаниями к приему пероральных антикоагулянтов являются:

  • инфаркты миокарда;
  • инфаркты легких;
  • сердечная недостаточность;
  • тромбофлебиты вен ног;
  • тромбозы вен и артерий;
  • варикозное расширение вен;
  • инсульты тромботические и эмболические;
  • поражения сосудов эмболические;
  • хроническая аневризма;
  • аритмии;
  • искусственные клапаны сердца;
  • профилактика атеросклероза сосудов мозга, сердца, периферических артерий;
  • митральные пороки сердца;
  • тромбоэмболия после родов;
  • предупреждение тромбообразования после хирургических вмешательств.

Классификация антикоагулянтов

Медикаменты этой группы делятся на прямые и непрямые в зависимости от скорости и механизма действия, а также от продолжительности эффекта. Прямые непосредственно влияют на факторы свертывания крови и тормозят их активность. Непрямые действуют опосредованно: они замедляют синтез факторов в печени. Выпускаются в таблетках, в растворах для инъекций, в форме мази.

Прямые

Лекарства этой группы действуют на факторы свертывания напрямую, поэтому их называют препаратами быстрого действия. Они препятствуют образованию нитей фибрина, предотвращают формирование тромбов и прекращают рост уже имеющихся. Их делят на несколько групп:

  • гепарины;
  • гирудин;
  • низкомолекулярный гепарин;
  • натрий гидроцитрат;
  • данапароид, лепирудин.

Гепарин
Это самый известный и распространенный антикоагулянт прямого действия. Его вводят внутривенно, под кожу и внутримышечно, а также применяют в качестве местного средства в виде мази. К лекарствам гепаринового ряда относятся:

  • Надропарин;
  • Адрепарин;
  • Парнапарин;
  • Тинзапарин;
  • Дальтепарин;
  • Ревипарин;
  • Эноксапарин.

Гепарины местного действия отличаются незначительной проницаемостью в ткани и не слишком высокой эффективностью. Применяются для лечения варикоза ног, геморроя, синяков. Наиболее известны и часто применяются следующие средства с гепарином:

  • Лиотон гель;
  • Гепариновая мазь;
  • Тромблесс гель;
  • Венолайф;
  • Гепатромбин;
  • Троксевазин НЕО.

Гепарины для внутривенного и подкожного введения – большая группа медикаментов, которые подбираются индивидуально и в процессе лечения один другим не заменяются, поскольку равнозначными по действию не являются.

Активность этих препаратов достигает своего максимума примерно через три часа, а действие продолжается в течение суток.

Эти гепарины снижают активность тканевых и плазменных факторов, блокируют тромбин, препятствуют образованию фибриновых нитей, предотвращают слипание тромбоцитов.

Для лечения тромбоза глубоких вен, инфаркта, ТЭЛА, стенокардии обычно назначают Надропарин, Эноксапарин, Дельтапарин.

С целью профилактики тромбоэмболий и тромбозов назначают Гепарин и Ревипарин.

Гидроцитрат натрия
Этот антикоагулянт используется в лабораторной практике. Чтобы кровь не сворачивалась, его добавляют в пробирки. Его применяют при консервации крови и компонентов.

Непрямые

Они снижают выработку в печени некоторых факторов свертывания (VIII, IX, X, протромбина), замедляют образование белков S и C, блокируют выработку витамина К.

К ним относятся:

  1. Производные Индан -1,3-дион . Представитель – Фенилин. Этот пероральный антикоагулянт выпускается в таблетках. Его действие начинается спустя 8 часов после приема, максимальной эффективности достигает через сутки. Во время приема необходимо контролировать протромбиновый индекс и проверять мочу на наличие в ней крови.
  2. Кумариновые . В естественной среде кумарин содержится в растениях (зубровке, доннике) в виде сахаров. Впервые для лечения тромбоза применили его производное – дикумарин, который был выделен в 20-х годах 20 века из клевера.

К непрямым антикоагулянтам относятся следующие препараты:

Варфарин нельзя пить при некоторых болезнях почек и печени, тромбоцитопении, при острых кровотечениях и склонности к кровотечениям, в период беременности, при лактазной недостаточности, врожденной нехватке протеинов C и S, ДВС-синдроме, если нарушена всасываемость галактозы и глюкозы.

Из побочных эффектов наблюдаются боли в животе, рвота, понос, тошнота, кровоточивость, мочекаменная болезнь, нефрит, аллопеция, аллергии. Может появиться сыпь на коже, зуд, экзема, васкулит.

Главный недостаток Варфарина – высокий риск развития кровотечений (желудочно-кишечных, носовых и других).

Пероральные антикоагулянты нового поколения (НОАК)

Современные антикоагулянты – незаменимые средства для лечения многих заболеваний, таких как инфаркты, тромбозы, аритмии, ишемия и многие другие. К сожалению, препараты, зарекомендовавшие себя как эффективные, имеют много побочных действий.

Но разработки не прекращаются, и на фармацевтическом рынке периодически появляются новые оральные антикоагулянты. НОАК имеют как преимущества, так и недостатки. Ученые добиваются получения универсальных средств, которые можно принимать при разных заболеваниях.

Ведутся разработки препаратов для детей, а также для пациентов, которым они на данный момент противопоказаны.

Новые антикоагулянты имеют следующие плюсы:

  • при их приеме снижен риск кровотечений;
  • действие лекарства наступает в течение 2-х часов и быстро прекращается;
  • препараты могут принимать пациенты, которым был противопоказан Варфарин;
  • снижено влияние других средств и употребляемой пищи;
  • ингибирование тромбина и тромбин-связного фактора обратимо.

Есть у новых препаратов и недостатки:

  • много тестов для каждого средства;
  • необходимо пить регулярно, в то время как прием старых лекарств можно пропустить ввиду длительного действия;
  • непереносимость некоторыми пациентами, у которых не было побочных эффектов при приеме старых таблеток;
  • риск кровотечений в ЖКТ.

Что касается непрямых антикоагулянтов, то кардинально отличающихся от Варфарина, Дикумарина, Синкумара пока не разработали.

Новые препараты Апиксабан, Ривароксабан, Дабигатран могут стать альтернативой при мерцательной аритмии.

Их главное преимущество заключается в том, что во время их приема не требуется постоянно сдавать кровь, и они не взаимодействуют с другими лекарствами.

В то же время эти препараты так же эффективны и могут предотвратить инсульт при аритмии. Что касается риска развития кровотечений, то он либо такой же, либо ниже.

Что нужно знать

Пациенты, которым назначены пероральные антикоагулянты, должны знать, что они имеют большое количество противопоказаний и побочных действий. При приеме этих лекарств нужно соблюдать режим питания и сдавать дополнительные анализы крови.

Важно рассчитывать ежедневную дозу витамина К, поскольку антикоагулянты нарушают его метаболизм; регулярно контролировать такой лабораторный показатель, как МНО (или ПТИ).

Больной должен знать первые симптомы внутреннего кровотечения, чтобы вовремя обратиться за помощью и поменять препарат.

Источник: https://women-land.ru/varikoz/prjamoj-ingibitor-trombina-preparaty.html

Доктор Новиков
Добавить комментарий